基于法规标准|制药用纯蒸汽检测频率设置指南
2025-05
纯蒸汽作为制药行业灭菌工艺的关键介质，其检测频率的设置直接关系到药品生产的合规性和安全性。以下是基于国际标准、法规要求和行业实践的综合指南：
- 关键使用点：建议每月检测一次
- 非关键使用点：建议每两个月检测一次
- 验证阶段：首次验证时需连续检测7天，后续年度验证需每周检测发生器出口，各使用点每月检测一次
中国2023版GMP首次在制药用水和纯蒸汽检测章节明确了取样计划，将蒸汽品质检测作为GMP检查的新关注点。
虽然EN 285:2015未明确规定日常监测频率，但在验证阶段要求：
- 第一阶段验证：7天连续取样
- 第二阶段验证：1年周期内，发生器出口每周1次，各使用点每月1次
- 物理三项指标：不凝性气体≤3.5mL/100mL，干燥度≥0.95，过热度≤25K
FDA未对纯蒸汽检测频率做出具体规定，但要求企业：
- 参考BS EN 285标准进行验证
- 根据风险评估确定适合的监测周期
- 强调纯蒸汽需满足WFI(注射用水)的化学纯度标准
建议将检测点分为三个等级：
| 风险等级 | 检测点特征 | 建议频率 | 检测项目 |
|---|---|---|---|
| 高风险 | 直接接触产品/关键灭菌工艺 | 每周至每月 | 全部指标(物理三项+化学指标) |
| 中风险 | 间接接触产品/非关键工艺 | 每月至每季度 | 物理三项+关键化学指标 |
| 低风险 | 辅助系统/非产品接触 | 每季度至半年 | 物理三项基本指标 |
- 验证阶段：需密集检测以建立基准数据(PQ阶段建议连续检测2-4周)
- 日常监测：可适当降低频率，但需确保趋势稳定
- 变更后：设备维修、系统改造后需增加检测频次
- 在线监测：电导率、TOC等可实时监测的参数建议连续监控
- 离线检测：物理三项指标(不凝性气体、干燥度、过热度)建议定期抽样检测
- 微生物监测：根据风险评估确定，一般每季度或半年一次
ISPE水和蒸汽系统指南指出：
- 纯蒸汽系统PQ阶段应至少包括14天连续监测
- 日常监控频率应基于历史数据和风险评估确定
- 建议关键参数建立控制图进行趋势分析
PDA技术报告No.48建议：
- 湿热灭菌系统应建立年度再验证制度
- 日常监测频率不应超过灭菌周期频率的10%
- 对于连续运行的灭菌设备，建议每周检测物理三项指标
根据行业调研：
- 注射剂生产企业：关键点每月检测，非关键点每季度检测
- 固体制剂企业：每季度全面检测一次
- 生物制品企业：关键灭菌点每周检测，建立实时监控系统
当出现以下情况时应增加检测频率：
- 检测结果接近警戒限
- 系统进行重大维修或改造
- 更换关键部件(如蒸汽发生器)
- 季节性变化可能影响蒸汽质量时
- 终端灭菌产品：建议每个灭菌批次前检测
- 无菌工艺辅助灭菌：建议每日使用前检测
- 设备灭菌(SIP)：建议每周检测
对于资源有限的企业，可采用：
- 轮换检测：不同检测点按月轮换
- 简化检测：重点监控物理三项指标
- 外包服务：定期请第三方进行全面检测
- 制定书面程序：明确各检测点的频率、方法和接受标准
- 建立趋势分析：收集历史数据，优化检测频率
- 定期评审：每年评估频率设置的合理性
- 人员培训：确保检测人员理解频率设置的科学依据
- 文件记录：完整记录所有检测结果和频率调整决策
通过科学设置检测频率，企业可以在确保合规的同时优化资源利用，建议结合自身工艺特点和风险评估结果，制定最适合的纯蒸汽质量监控计划。
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