洁净环境的气流流型验证是制药无菌保障体系的核心环节，其法规要求散见于国内外多个监管机构的指南文件之中。为便于气流流型验证相关人员系统理解与精准执行，系统梳理了欧盟GMP附录1、中国2010版GMP附录1（无菌药品）、FDA无菌生产指南、PDA技术报告、ISPE基准指南、USP通则及ISO 14644系列标准中关于气流流型测试的核心条款。

一、关于气流流型测试的总体需求与原则

EU GMP 附录1 4.15规定：洁净室和区域内的气流流型应可视化，证明空气没有从较低级别区域进入到较高级别区域，并且空气不会来自不太洁净的区域（例如地板）或经过可能将污染转移到较高级别区域的操作员或设备。在需要使用单向流的地方，应进行可视化研究以确定是否符合要求（参见4.4和4.19节）。当已灌封的产品通过一个小的出口转移到较低级别的相邻洁净室时，气流可视化研究应证明空气不会从较低级别的洁净室进入B级区。当空气流动显示出对洁净区或关键区域的污染风险时，应采取纠正措施，例如设计改进。应在静态和动态（例如模拟操作员干预）条件下进行气流流型研究。应保留气流流型的录像。应记录空气可视化研究的结果，并在确定设施的环境监测计划时予以考虑。

EU GMP附录1 4.25 iv要求：气流方向测试和可视化。

中国GMP附录1无菌药品第九条指出：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。

中国GMP附录1无菌药品第三十条规定：在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。

中国GMP附录1无菌药品第三十三条规定：应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。

FDA无菌生产指南 IV.厂房和建筑指出：在气流和促进设备结构改变的评估方面，录像带或其他录像机器是很有用的。需要注意的是即使很成功合格的体系也可以被不适当的操作、维护或个人工作方式所危害。

二、关于风速测试的法规要求

EU GMP 附录1 4.30规定：单向气流系统供应的空气速度应在确认协议中明确说明，包括空气速度测量的位置。应设计、测量和保持空气速度，以确保适当的单向空气流动为工作位置的产品和打开组件提供保护（例如，发生高风险操作的地方以及产品和/或组件暴露的地方）。单向气流系统应在工作位置提供0.36-0.54m/s（指导值）范围内的均匀空气速度，除非CCS另有科学证明。气流可视化研究应与空气速度测量相关。

FDA 无菌生产指南 IV.厂房和建筑要求：测量应当结合现场气流模式分析研究时候所建立的速度范围进行。当在过滤器的覆盖的地方的发现气流速度不一致，或气流模式受负面影响时，应当更换高效过滤器。

ISPE Baseline Guide Volume 3指出：法规还建议，气流的速度应在距过滤器表面100-150mm的位置，并且应接近工作高度或关键区域的高度。这些速度测量值应与气流模式评估时观察到的速度一致，而不是主观速度标准。该速度充当重速度充当重复模式评估的替代，以确保控制颗粒。

三、关于气流流型测试方法与技术的法规要求

中国药典(2020)9206无菌检查用隔离系统验证和应用指导原则(4)气流指出：气流测试包括风速及换气次数测试，气流流型测试。应确认设备在无菌检查状态下的风速和换气次数。单向流隔离系统应进行风速及均匀性确认，测试方法可参考《洁净室及相关受控环境第3部分：检测方法》的现行国家标准中附录B4进行。单向流系统平均风速一般应符合（通则9205）中A级区的标准非单向流系统换气次数应进行风险评估，保证充分的自净能力。

此外，在灭菌剂排出阶段，适当的风速和换气次数可改善排残效果。气流流型测试可参照《洁净室及相关受控环境第3部分：检测方法》的现行国家标准中附录B7气流方向检测和显形检查进行，采用去离子水雾发生器或者烟雾笔发烟，确认舱体内部的气流流型。气流流型测试可用于确认灭菌剂的分布情况。

PDA无菌工艺的注意事项(2023版) | 物理环境B.2 气流可视化记录

(1)指出：气流可视化研究应进行记录(通常通过视频模式),视频记录的审核和批准应记录在案并保留。应书面报告结论,说明这些测试的结果。最好能够最大程度降低烟雾产生源对该区域造成的污染。产生的烟雾量应与听评估区域的大小相适应,并足以清楚地辨别气流流型在气流可视化研究中,应考察无菌加工过程中操作员干预和设备运行的影响。

(2) 可能需要多个角度才能准确显示气流。

(3) 视频属于电子数据,必须予以相应的保留和维护。气流可视化研究记录也应作为洁净室操作人员的培训材料,例如,帮助他们直观地了解任何无菌操作对气流和污染风险的影响。

USP通则<797>制药混合-无菌制剂动态气流烟雾流型测试指出：一种初级工程控制设备(RABS,隔离器,生物安全柜,流动工作台)测试使用可见的烟雾源,它是中性浮力的,用于观察动态条件下单向空间内的空气流型。操作人员在场,模拟或执行混合。条件应反映由指定人员确定的日常操作中预期的最大人员数量和最高的混合复杂性)。这个测试不适用于没有单向气流的ISO 7级或ISO 8级洁净室（见视觉烟雾研究）。

视觉烟雾研究：一种在没有单向气流的ISO7级和ISO8级房间中进行的测试，其中使用可见的中性浮力烟雾源来验证是否存在可能积聚颗粒的停滞气流。此测试不需要在动态操作条件下进行，也不适用于初级工程控制设备（见动态气流烟型测试）。

ISPE无菌设施指南2018指出：气流型流型测试：在ISO5/A到ISO7/B区域的气流流型进行录像记录已成为显著的期望。考虑因素包括相机角度的选择、房间背景下烟雾的能见度，使用更细（更薄）的烟雾流来更好地显示气流流线。视频的叙述应该描述拍摄者所看的内容，加上补充的相关数据（可能是标题）、显示日期、人员、过滤器的风速等。某些气溶胶（烟雾源）可能不适合气流流型测试，要么太密集（如干冰和酒精产生的烟雾），要么与清洁剂反应（钛烟棒会留下催化剂残渣，干扰某些消毒剂）。一些较好的烟雾源可能需要在房间自净使用前对房间表面进行清洁。受控环境测试可见介质（示踪粒子）应尽可能接近中性浮力。

协会(CETA)指南CAG-014气流可视化研究(2022.3)指出：水基发生器，如超声波和水，二氧化碳和液氮等。雾比空气重，并不总是能准确地反映实际的空气流型。这些烟雾源在环境空气中迅速扩散，使停滞的空气或重新夹带到临界区域的空气变得难以准确识别。

ISO 14644-3 2019 洁净室和相关受控环境-第3部分：测试方法-B.3 B.7 气流方向检测和显形检查中明确：

B.7.1 原理：气流方向检测和显形检查的目的，是确认气流方向和气流均匀性与设计要求和性能要求相符；若有要求，还要与气流的空间和时间特性相符。注：本部分未考虑使用计算机流体动力学(CFD)进行预测和分析。

B.7.2 方法：下述4种方法可用于气流方向检测和显形检查：a) 示踪线法；b) 示踪剂法；c) 采用图像处理技术的气流显形检查；d)借助速度分布测量的气流显形检查。方法a)和方法b)，实际上是利用丝线和微粒等示踪物质的运动，凭肉眼观察设施中的气流，并使用摄像机、胶片、磁盘或磁带记录流场。丝线和示踪微粒物不应成为污染源，并能准确地跟随气流的流向。检测过程中可使用示踪粒子发生器和高强度光源等其他仪器。方法c)定量演示设施内的风速分布。这种方法使用了计算机示踪粒子图像处理技术。注意不要让操作者干扰观测中的气流。注：气流会受到压差、风速、温度等参数的影响。

B.7.3气流方向检测和显形检查规程：

B.7.3.1示踪线法：这种方法直接观察丝线、尼龙单丝、布条或薄磁带等纤细物。将上述物品系在置于气流中的支撑杆顶端或系在金属丝网格的交汇处，直接观察气流的方向和因素流引起的波动。有效的照明有助于观察与记录气流状况。通过测量两点(例如2m-0.5m)之间的气流偏移来计算移角。

B.7.3.2 示踪剂法：对高强度光源照亮的示踪粒子的特性进行观察或成像，这项检测给出设施内气流的方向和均匀性信息。产生示踪粒子的物质可选去离子水、喷射的或用化学法生成的乙醇和乙二醇等。为了避免表面污染，应慎重选择示踪剂。使用液滴生成法时应考虑液滴的粒径。液滴要大到图像处理技术可探测到，但又不大到会因重力等效应而偏离被观测的气流。

B.7.3.3 采用图像处理技术的气流显形检查：利用B.7.3.2的方法生成图像，对录像或照片上的粒子图像数据进行处理，给出检测区的二维风速矢量的数最特征。这项处理技术需要配有适当接口和软件的计算机。可使用激光光源等装置来提高空间分辨率。

B.7.3.4 借助测量速度分布的气流显形检查：可在被观测设施内的几个规定点上放置热风速仪或超声波风速仪等风速测量设备，以测定气流速度分布情况。对测量数据进行处理，可得到气流分布的信息。

B.7.4 气流方向检测和显形检查用仪器：各种检测方法使用的仪器不同。C.7给出了各种检测方法的适用仪器。

B.7.5 检测报告：根据供需双方的协议，第5章规定的检测报告及下述信息和数据应记录在案：a) 检测类型、显形检查方法、检测条件；b) 所用测量仪器和器具的型号以及校准状况；c) 显形检查点的位置；d) 若规定使用图像处理技术或测量速度分布，照片或录像带上记录的图像，或每项测量的原始数据；e) 气流显形检查报告中应附有平面图，标出所有仪器的确切位置；f) 占用状态。

四、关于测试位置与合格标准的法规要求

EU GMP 附录1 4.19指出：所使用的技术和流程的设计应确保在关键区域保持适当的条件，以在操作期间保护暴露的产品。隔离器：开放式隔离器的设计应确保A级条件，要求在关键区域具有第一层空气保护，并且在加工过程中单向气流扫过并远离暴露的产品。封闭式隔离器的设计应确保A级条件，并在加工过程中对暴露的产品提供足够的保护。在进行简单操作的封闭隔离器中，气流可能不是完全单向的。但是，任何湍流气流都不应增加暴露产品受到污染的风险。如果加工线包含在封闭式隔离器中，则应确保A级条件，关键区域有第一层空气保护，加工过程中单向气流扫过和远离暴露的产品。负压隔离器应仅在认为必须对产品进行遏制（例如放射性药物产品）时使用，并且应采取专门的风险控制措施以确保关键区域不受影响。RABS: RABS的设计应确保A级条件，在关键区域具有单向气流和第一空气保护。应保持从临界区到支持背景环境的正向气流。

EU GMP 附录1 4.20要求：应在开放式隔离器的界面处进行气流模式研究，以证明没有空气进入。用于无菌处理的RABS的背景环境应至少对应于B级，并且应进行气流模式研究以证明在干预期间没有空气进入，包括门开口（如果适用）。

EU GMP 附录1 7.18规定：洁净区中对生产过程不重要的活动应保持在最低限度，特别是当无菌操作正在进行时。人员移动应缓慢、受控并有条不紊，以避免由于过度活动导致的微粒和微生物的过量散发。执行无菌操作的操作员应始终遵循无菌技术以防止气流的变化可能将较低质量的空气引入关键区域。应限制关键区附近的移动，应避免单向流(首过空气)通路的阻塞。应考虑将气流可视化研究的回顾作为培训计划的一部分。

EU GMP 附录1 8.126指出：冻干装载（和卸载，其中冻干材料仍然未密封和暴露）设计要考虑的要点包括但不限于：iii.气流模式不应受到运输装置和装载区通风的不利影响。

EU GMP 附录1 9.22规定：在进行无菌操作的情况下，微生物监测应经常使用多种方法，例如沉降碟、定量空气采样、手套、洁净服和表面采样（例如棉签擦拭和接触碟）。所使用的采样方法应在CCS中得到证明，并应证明不会对A级和B级气流模式产生不利影响。操作结束时应监测洁净室和设备表面。

FDA无菌生产指南IV.厂房和建筑要求：现场空气流动模式分析应当在关键区域进行，以显示动态环境下层流及气流流过产品或离开产品时的流向。研究应当用书面形式总结，包括对无菌操作的影响（如干扰及设备设计的评估。合格标准FDA无菌生产指南附录1：无菌隔离装置封闭式隔离系统内的湍流是可以接受的，封闭式隔离系统通常空间较小，没有安装生产线。其它无菌加工隔离系统使用单向气流，这些气流吹过暴露的无菌材料，应避免在暴露无菌材料、产品和容器密封区域的湍流或气流停滞。

ISPE无菌设施指南2018指出：暖通空调产生的气流流型应与设备布局进行匹配，以确保在关键区域不会产生湍流或死点，并确定产品接触面可能被污染的区。定期确认ISO 5/A级气流流型(单向)和ISO 7/B级一般房间气流流型或交界处、气锁、传递窗等。

洁净室或洁净区内的气流流型：微粒去除效率（有时称为通风效率）可以用来表示非单向洁净室中的该因素使用ISO 14644-3中建议的程序，气流可视化也可以用来演示在单向和非单向洁净室中令人满意的气流流型。对于开放式的工艺，气流流型测试还应考虑操作人员的保护，以及产品的保护。局部排气通风也有助于控制有害气溶胶的传播，以限制操作人员接触。在操作过程中，应考虑局部空气流动对房间条件的形响。对于一个新建的或改造的设施，有许多确定的关键区域由屏障系统(如隔离器或RABS)或LP/GAAS单元保护。使用RABS和非屏障LP/GAAS可能会对周围房间的气流流型产生重大影响。建议使用CFD或测试(例如，模拟烟雾测过和粒子数)来了解和控制这些影响。一般来说：从地面到工作高度的循环气流流型是不可取的。关键操作附近的低速区域是不可取的。速度极低区域可能积聚微粒，这个是不期望出现的。封闭的再循环区域(颗粒蓄积)是不可取的。不期望出现气流从较差洁净的区域流向较高洁净的区域。空间内也可能有较大的热负荷（例如，设备获得的热量、或灭菌后物品冷却获得的热量）。这些可能引起的热气流运动也应予以考虑。在这些情况下，安装在天花板上的冷却装置可以帮助最大限度地减少由于高温造成的再循环。二次气流不应携带来自操作人员的污染物或微粒等，以免对关键环境造成风险。由于UAF通风罩和RABS的进风高度高于关键环境，且靠近送风过滤器高效空气过滤器（HEPA），因此向上的气流流型是不可取的，并可能导致局部区域的颗粒数较高。应避免这种向上的气流设计，如第5.7.1.2节所述。原则上，UAF保护是将空气从更洁净的环境（即产品、容器/密封件或产品接触面暴露的区域）扫向操作人员和其他潜在污染源。室内气流应在静态和模拟操作条件下通过气流（烟雾）试验进行验证。

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五、关于测试文件与数据完整性的法规要求

PDA 无菌工艺的注意事项(2023版)1物理环境B.2 气流可视化记录(3)强调：视频属于电子数据,必须予以相应的保留和维护。气流可视化研究记录也应作为洁净室操作人员的培训材料,例如,帮助他们直观地了解任何无菌操作对气流和污染风险的影响。

GB/T 25915.3-2010 洁净室及相关受控环境第3部分检测方法-B.7规定：根据供需双方的协议,第5章规定的检测报告及下述信息和数据应记录在案:a)检测类型、显形检查方法、检测条件;b)所用测量仪器和器具的型号以及校准状况;c)显形检查点的位置;d)若规定使用图像处理技术或测量速度分布,照片或录像带上记录的图像,或每项测量的原始数据;e)气流显形检查报告中应附有平面图，标出所有仪器的确切位置；f）占用状态。

六、关于气流流型测试周期的法规要求

中国药典(2020)9205药品洁净实验室微生物监测和控制指导原则表1规定：各洁净级别环境物理参数建议标准及最长监测周期：A级单向流监测周期为24个月；B级单向流(静态)监测周期为24个月；B级非单向流、C级非单向流、D级非单向流均为—（未明确周期）。

PDA无菌工艺的注意事项(2023版)1物理环境B.2气流可视化记录指出：气流流型测试的频率应基于对洁净空调系统使用过程和保障能力的风险评估。即使认为洁净室或无菌工艺操作没有发生变化,并且环境监测表明气流仍处于受控状态,也应谨慎考虑定期进行空气可视化研究,以确保工艺变量不会对气流性能产生不利影响。气流显示技术的改进也可能重新进行气流流型测试。例如,如果该期限超过5年,则可能需要为该期限提供额外的理由。

七、关于气流流型测试用途（培训、环境监测、厂房改造）的法规要求

PDA 无菌工艺的注意事项(2023版)1物理环境B.2 气流可视化记录建议(3)指出：视频属于电子数据，必须予以相应的保留和维护。气流可视化研究记录也应作为洁净室操作人员的培训材料，例如，帮助他们直观地了解任何无菌操作对气流和污染风险的影响。

EU GMP附录1 7.18规定：对生产过程不重要的清洁区域的活动应保持在最低限度，尤其是在进行无菌操作时。人员的移动应缓慢、受控且有条不紊，以避免因过度活动而导致颗粒和生物体过度脱落。进行无菌操作的操作人员应始终坚持无菌技术，以防止气流变化可能将质量较低的空气引入关键区域。应限制靠近临界区的运动，并应避免阻碍单向（第一空气）气流的路径。气流可视化研究的回顾应被视为培训计划的一部分。

EU GMP 附录1 4.31指出：洁净室和区域内的气流流型应可视化，证明空气没有从较低级别区域进入到较高级别区域，并且空气不会来自不太洁净的区域（例如地板）或经过可能将污染转移到较高级别区域的操作员或设备。在需要使用单向流的地方，应进行可视化研究以确定是否符合要求（参见4.4和4.19节）。当已灌封的产品通过一个小的出口转移到较低级别的相邻洁净室时，气流可视化研究应证明空气不会从较低级别的洁净室进入B级区。当空气流动显示出对洁净区或关键区域的污染风险时，应采取纠正措施，例如设计改进。应在静态和动态（例如模拟操作员干预）条件下进行气流流型研究。应保留气流流型的录像。应记录空气可视化研究的结果，并在确定设施的环境监测计划时予以考虑。洁净室的微生物污染水平应作为洁净室确认的一部分来确定。采样点的数量应基于书面的风险评估以及从房间分类、空气可视化研究以及该区域将要执行的过程和操作的知识获得的结果。确认期间每个等级的微生物污染最大限值见表2。确认应包括“静止”和“运行”状态。

EU GMP 附录1 8.109指出：环境控制和监控程序应考虑 BFS 过程产生的运动部件和复杂的气流路径以及过程的高热量输出的影响（例如，通过使用气流可视化研究和/或其他等效研究）环境监测计划还应考虑空气过滤器配置、空气过滤器完整性、冷却系统完整性（参见第 6.21 段）、设备设计和确认等因素。

FDA 无菌生产指南 IV.厂房和建筑指出：在气流和促进设备结构改变的评估方面，录像带或其他录像机器是很有用的。需要注意的是即使很成功合格的体系也可以被不适当的操作、维护或个人工作方式所危害。

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