【无菌附录】首过空气（First Air）在无菌工艺中的定义、作用机制与GMP合规控制要求
2025-07
在无菌药品生产中，首过空气作为A级洁净区的关键污染控制要素，其流型完整性（0.36-0.54m/s单向流）与覆盖可靠性（经烟雾试验验证）直接决定产品无菌保证水平（SAL）。
- 定义：指从高效过滤器（HEPA）送出后，未经任何干扰、直接覆盖产品/关键暴露点的洁净空气流。
- 核心作用：形成单向“气幕”屏障，隔离操作区与人员/环境，防止微粒/微生物沉降到无菌产品表面。
- 关键特征：单向流、无阻碍、持续覆盖。
- 保护对象精准覆盖：
- 产品直接暴露区域（开口容器、灌装针头、胶塞、注射针头、无菌连接点）。
- 确保气流路径上无物理遮挡（设备支架、工具、手套、手臂）。
- 气流质量与路径：
- 风速：0.36-0.54 m/s（ISO 5级/A级区典型范围）。
- 流型：垂直/水平单向流，无回流或湍流。
- 路径：必须从“最洁净侧”流向产品暴露点（如：HEPA→灌针→瓶口）。
- 干扰最小化：
- 操作动作需缓慢、平滑，减少气流扰动。
- 禁止将物品/肢体置于产品与HEPA之间的气流路径中。
- 验证与监测：
- 烟雾试验：可视化确认气流覆盖关键点且无湍流。
- 持续监测：风速、粒子计数（位置需代表首过空气保护点）。
违反首过空气原则的典型风险案例
| 违规类型 | 具体场景 | 污染风险 |
|---|---|---|
| 人为干预 | 操作员快速伸手至灌装针头上方 | 皮肤微粒/微生物脱落至产品 |
| 设备设计缺陷 | 灌装机支架位于气流路径，产生涡流区 | 粒子在涡流区沉降，随机污染开放瓶口 |
| 监测失效 | 粒子计数器置于非暴露点（如墙面） | 数据无法反映产品实际暴露风险 |
| 气流中断 | 过度堆放包装盒阻挡层流罩送风 | 关键操作点失去单向流保护 |
1. 适用区域
- 无菌灌装点（针头-瓶口、胶塞料斗）
- 冻干机托盘装载/卸载开口
- 无菌软管连接/断开接口
- 任何开盖操作的无菌物料转移区
2. 烟雾试验执行要点
| 步骤 | 关键操作 | 合格标准 |
|---|---|---|
| 预测试条件 | 确认A级区静态达标（粒子、温湿度、压差） | 符合ISO 14644-1 Class 5 / EU GMP A级 |
| 烟雾释放位置 | 关键点上游30-50cm（如HEPA下方），模拟实际气流方向 | 烟雾源不干扰被测气流 |
| 流型观察 | 使用摄像机记录烟雾： – 覆盖所有暴露点 – 无湍流/回流 – 无死角 |
烟雾平滑单向覆盖，绕过障碍物后迅速恢复层流 |
| 动态干扰测试 | 模拟操作： – 缓慢移动培养皿（距离≥15cm） – 工具轻缓穿过气流 |
烟雾被短暂推开后快速恢复，无持续涡流；粒子计数器无异常波动 |
| 恢复能力测试 | 停止发烟后，监测粒子浓度恢复时间 | ≤5分钟恢复至背景水平（≥0.5μm粒子≤3520/m³） |
- 设计阶段介入：在设备布局时进行气流模拟（CFD分析），避免支架、仪器阻挡首过空气路径。
- 人员培训重点：
- 动作缓慢性原则（如手套移动速度≤5cm/s）
- 禁止将手部置于产品与HEPA之间
- 监测布点策略：
- 粒子采样头置于首过空气直接覆盖处（如灌装点旁5-10cm）
- 风速测点分布在操作平面网格点（间距≤0.3m）
- 定期再验证：
- 设备布局变更后
- 高效过滤器更换后
- 年度再确认
示例：灌装针头保护验证 烟雾应从HEPA垂直向下，完全包裹针头及瓶口。若针头支架导致气流分离，需调整支架位置或设计导流板，确保烟雾在针头处保持凝聚状态。
通过严格遵循首过空气原则并科学验证，可显著降低无菌操作中的污染风险，符合FDA/EU GMP对无菌工艺的核心要求（如EU GMP Annex 1, 2022强调“气流可视化研究”的必要性）。
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